Betrügerzellen schwächen die Immunantwort

Jun 17, 2023

Kristel Tjandra ist Praktikantin im Wissenschaftsjournalismus bei Drug Discovery News und Postdoktorandin an der Stanford University, die sich mit multiresistenten Bakterien beschäftigt.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine der tödlichsten Krebsarten. Eines seiner Kennzeichen ist dickes, dichtes Gewebe, das hauptsächlich aus krebsassoziierten Fibroblasten (CAF) besteht und den Tumor umgibt. Mehrere Forschungsgruppen haben über die besondere Rolle von CAF bei Entzündungen und dem Wachstum von Krebszellen berichtet (1). Eine kürzlich in Cancer Cell veröffentlichte Studie wirft neues Licht auf ihr ungewöhnliches Verhalten (2).

„Alle Arten von Krebs wurden sequenziert, [und] die Menschen fanden heraus, dass fast jede Krebsart aus mehreren CAF-Populationen besteht“, sagte Huocong Huang, Molekularbiochemiker am Southwestern Medical Center der University of Texas. Mithilfe einer Kombination aus Einzelzell-RNA-Sequenzierung und einer In-vivo-Abstammungsverfolgungsmethode identifizierten Huang und sein Team eine einzigartige Population antigenpräsentierender CAF (apCAF), die aus Mesothelzellen stammt (2).

Huang war besonders an apCAF interessiert, da sie den Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse zwei (MHC-II) exprimieren, der typischerweise nur in Antigen-präsentierenden Immunzellen wie dendritischen Zellen vorkommt (3). Antigenpräsentierende Zellen mit MHC-Klasse II können pathogentötende Immunzellen alarmieren. Es war unklar, ob apCAF diese Funktionen auch erfüllen könnte.

„Wenn diese apCAF MHC-Klasse II haben, müssen sie mit dem Immunsystem kommunizieren“, sagte Ela Elyada, eine Molekularbiologin an der Hebräischen Universität Jerusalem, die nicht an der Studie beteiligt war. Elyadas eigene frühere Arbeit deutete auf die Möglichkeit hin, dass apCAF CD4-T-Zellen aktiviert, die nachgeschaltete Immunantworten koordinieren (4).

Elyada erklärte, dass apCAF im Gegensatz zu normalen Antigen-präsentierenden Zellen nicht über die nötige Maschinerie zur Aktivierung dieser T-Zellen verfügt. Ohne diese Maschinerie war nicht klar, was die Ergebnisse ihrer Interaktionen sein würden oder was die Zellen mit MHC-II-Proteinen machten.

Huang und sein Team fanden heraus, dass apCAF keine CD4-T-Zellen aktiviert. Stattdessen wandeln diese Fibroblasten CD4-T-Zellen in regulatorische T-Zellen (Tregs) um, wodurch die Antitumor-Immunantwort unterdrückt wird.

„Diese Aktivität fügt der Arbeit von CAF eine weitere Komplexitätsebene hinzu“, sagte Neta Erez, eine Krebsbiologin an der Universität Tel Aviv, die nicht an dieser Studie beteiligt war.

Das Verständnis der Funktion verschiedener CAF könnte die Entwicklung zukünftiger Immuntherapien beeinflussen, beispielsweise von Immun-Checkpoint-Inhibitoren. „Tregs sind in hohem Maße mit Immunumgehung oder der Reaktion auf Immun-Checkpoint-Blockade verbunden. Wenn wir also den Mechanismus weiter identifizieren und biologisch eingreifen können, könnten wir möglicherweise neue [Strategien] haben, um die Immunsuppression gezielt anzusprechen oder zu verstärken Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade“, sagte Huang.

Laut Elyada prüfen Onkologen die Immuntherapie als Behandlungsoption für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Allerdings ist die Erfolgsquote im Vergleich zu anderen Krebsarten immer noch recht niedrig. „Bauchspeicheldrüsenkrebs wird oft als Erkältungstumor bezeichnet. Sie haben zunächst nicht viele T-Zellen“, sagte sie. Elyada vermutete, dass sich die Hemmung von apCAF als nützlich erweisen könnte, um die T-Zell-Aktivierung zu steigern.

Die Hemmung von apCAF muss mit einer anderen Art von Intervention kombiniert werden, die T-Zellen an die Tumorstelle locken kann, um die Abtötung auszulösen. „Krebszellen scheiden alle möglichen Dinge aus, die die T-Zellen abstoßen“, sagte sie. „Es wird Ihnen nicht helfen, wenn die T-Zellen nicht da sind.“

Neben der Untersuchung der Funktion von apCAF führten Huang und sein Team auch eine Abstammungsverfolgung einzelner Zellen durch und analysierten veröffentlichte Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdatensätze, um den Ursprung von apCAF in PDAC zu identifizieren. „Das Schöne ist, dass sie zeigen konnten, dass diese spezifische Subpopulation [von CAF] aus der Mesothelschicht stammt“, sagte Erez.

Die genaue Bestimmung des Ursprungs von apCAF ist wichtig, um diesen potenziell schädlichen Zellen näher zu kommen. Mesothelzellen werden aufgrund ihrer scheinbar grundlegenden Aufgabe, die Oberflächenhöhle lebenswichtiger Organe auszukleiden, leicht übersehen. „Eigentlich hatte ich vor dieser Studie noch nie von Mesothelzellen gehört“, sagte Huang. Sein Team entdeckte später, dass die gezielte Behandlung von Mesothelin, einem Protein, das von Mesothelzellen gebildet wird, bei Mäusen, denen Bauchspeicheldrüsenkrebs implantiert wurde, die Umwandlung dieser Zellen in apCAF verhinderte.

Die Behandlung von Krebs durch gezielte Mesothelin-Therapie ist kein neues Konzept (5). Tatsächlich war Mesothelin, ein tumorassoziiertes Antigen, das in vielen Tumorarten überexprimiert wird, eines der ersten krebszellspezifischen Antigene, die Wissenschaftler identifizierten. Ausgehend von dieser Entdeckung entwickelten Wissenschaftler Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, eine Arzneimittelklasse, bei der ein Antikörper chemisch an ein Arzneimittel gebunden wird, um es zu Mesothelin-exprimierenden Tumorzellen zu leiten (6).

„Derzeit gibt es viele Studien, die versuchen, Mesothelin-positive Zellen als Krebszellmarker ins Visier zu nehmen“, sagte Huang. Sein Befund deutete jedoch darauf hin, dass ein Antikörper gegen Mesothelin Wirkungen zeigen könnte, die über die gezielte Abtötung von Tumorzellen hinausgehen. Diese Antikörper könnten für die Bekämpfung von apCAF nützlich sein, was wiederum die Treg-Hochregulierung verbessern und die Anzahl der CD4-T-Zellen erhöhen könnte.

Huang sagte, dass die Ergebnisse zwar vielversprechend seien, ein translationaler Erfolg jedoch noch in weiter Ferne liegen könne. Der klinische Fokus liegt derzeit noch auf der möglichst frühen Erkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, was seiner Meinung nach sehr schwierig und herausfordernd ist. „Wahrscheinlich kann man die Differenzierung von Mesothelzellen [in den frühen Stadien von Krebs] hemmen, aber die Patienten kommen normalerweise erst in einem ziemlich späten Stadium, wenn sich der Tumor bereits gebildet hat.“ Ohne diese frühzeitige Diagnose hilft die Umsetzung dieser Interventionen möglicherweise nicht.

Huang untersucht nun die Interaktion von apCAF mit verschiedenen Krebszelltypen, um neue Signalwege zu identifizieren, die zu neuen therapeutischen Zielen führen könnten.

Kristel Tjandra ist Praktikantin im Wissenschaftsjournalismus bei Drug Discovery News und Postdoktorandin an der Stanford University, die sich mit multiresistenten Bakterien beschäftigt.